Un nuevo enfoque de la terapia CAR-T está redefiniendo la forma en que se pueden diseñar células inmunitarias para combatir el cáncer.
Durante años, uno de los tratamientos más eficaces para ciertos cánceres de sangre, conocido como terapia con células CAR-T, se ha basado en un proceso complejo de varias etapas. Los médicos extraen las células inmunitarias del paciente, las envían a un laboratorio especializado para su modificación genética y luego se las reintroducen mediante infusión. Si bien este enfoque ha transformado la atención oncológica, puede tardar semanas en completarse y, a menudo, cuesta cientos de miles de dólares, lo que limita el acceso a muchos pacientes.
Investigadores de la UC San Francisco han desarrollado un método para reprogramar estas células cancerígenas directamente dentro del cuerpo. Este nuevo método podría eliminar la necesidad de fabricación externa, reducir significativamente los costos y acortar los tiempos de tratamiento.
Esta es la primera vez que los científicos han insertado una secuencia de ADN extensa en una ubicación precisa dentro de las células T humanas sin extraerlas del cuerpo. La técnica dirigida también resultó más eficaz que el método convencional, que utiliza virus para insertar ADN de forma aleatoria. Estos hallazgos tienen implicaciones que van más allá de la terapia CAR-T y podrían impulsar los campos más amplios de la terapia celular y génica.
En un estudio publicado el 18 de marzo en Nature , el equipo probó el método en ratones con sistemas inmunitarios similares a los humanos. El tratamiento eliminó con éxito la leucemia agresiva, el mieloma múltiple e incluso un tumor sólido.
«Creo que esto es solo el comienzo de una gran ola de nuevas terapias que serán verdaderamente transformadoras y salvarán muchas vidas», dijo Justin Eyquem, doctor en medicina, profesor asociado de la UCSF y autor principal del nuevo artículo. «Me entusiasma enormemente formar parte de ello».
Las tijeras moleculares alteran el gen
La terapia con células CAR-T funciona equipando a las células T, componentes clave del sistema inmunitario, con nuevas instrucciones genéticas que les ayudan a identificar y destruir las células cancerosas. Estas instrucciones producen receptores de antígenos quiméricos (CAR), que se encuentran en la superficie de las células T y actúan como sensores. Cuando detectan proteínas específicas en las células cancerosas, activan a las células T para que las ataquen. Actualmente, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) ha aprobado siete terapias CAR-T para el tratamiento de cánceres de la sangre.
A pesar de su eficacia, estas terapias siguen siendo de difícil acceso. Los costos suelen oscilar entre $400,000 y $500,000, y el proceso de producción requiere instalaciones especializadas y varias semanas para completarse. Durante ese tiempo, la enfermedad puede seguir progresando. Además, los pacientes deben someterse a quimioterapia intensiva previamente para crear espacio en la médula ósea para las células modificadas, un proceso que puede ser especialmente difícil para personas mayores o con problemas de salud delicados.
“Se ha convertido en un problema de acceso global; muchos pacientes que se beneficiarían de las células CAR-T no pueden costearlas o no pueden obtenerlas con la suficiente rapidez”, dijo Eyquem. “Se ha impulsado mucho en este campo la producción directa de estas células en el cuerpo”.
Este concepto, conocido como fabricación in vivo, también podría eliminar la necesidad de quimioterapia previa al tratamiento.
Para lograrlo, Eyquem y sus colegas, entre los que se incluyen investigadores de los Institutos Gladstone, la Universidad de Duke y el Instituto de Genómica Innovadora, desarrollaron un sistema de administración de dos partículas. Este sistema transporta las herramientas de edición genética CRISPR-Cas9, a menudo descritas como tijeras moleculares, directamente a las células T en el torrente sanguíneo. Una de las partículas está recubierta con anticuerpos que se unen a CD3, una proteína presente únicamente en las células T, lo que ayuda a garantizar que el sistema se dirija a las células correctas.
La segunda partícula contiene instrucciones de ADN para la construcción del CAR, un receptor que combate el cáncer, junto con indicaciones para su inserción en una ubicación precisa del genoma de la célula T. Esta ubicación actúa como un interruptor que solo se activa en las células T. Los nuevos receptores se producen únicamente cuando el ADN se inserta en este sitio exacto. Las partículas también se diseñaron para evitar su rápida destrucción por el sistema inmunitario.
“Cuando se fabrican estas células fuera del cuerpo, se puede realizar un control de calidad exhaustivo para garantizar que solo se obtengan células T modificadas genéticamente”, explicó Eyquem. “Dentro del cuerpo, no podemos realizar ese control de calidad posterior a la fabricación, por lo que necesitábamos optimizar el método desde el principio para evitar alterar otras células”.
Cáncer detectable en dos semanas.
El equipo, liderado por los coautores principales William Nyberg, PhD, y Pierre-Louis Bernard, PhD, ambos becarios postdoctorales de la UCSF, probó el sistema en ratones con leucemia agresiva. Una sola inyección eliminó todo el cáncer detectable en casi todos los ratones en dos semanas. En algunos órganos, las células modificadas genéticamente llegaron a constituir hasta el 40 % de las células inmunitarias y eliminaron el cáncer tanto de la médula ósea como del bazo.
El método también demostró ser eficaz contra el mieloma múltiple y, en particular, contra un tumor de sarcoma sólido. Dado que los tumores sólidos suelen ser resistentes a la terapia CAR-T, este resultado resulta especialmente relevante.
Las células T creadas mediante ingeniería genética dentro del cuerpo también parecieron tener un mejor rendimiento que las producidas en el laboratorio.
“Lo más destacable fue que las células que generamos in vivo tienen mejor aspecto que las que producimos en el laboratorio”, afirmó Eyquem. “Creemos que cuando las células se extraen del cuerpo y se cultivan en el laboratorio, pierden parte de su capacidad de autorrenovación y proliferación, y eso no ocurre aquí”.
Aún es necesario adaptar este enfoque para su uso en humanos, y se requerirán ensayos clínicos para evaluar su seguridad y eficacia. Para respaldar este esfuerzo, Eyquem y sus colaboradores han fundado la empresa Azalea Therapeutics con el objetivo de impulsar el desarrollo de esta tecnología.
«Si logramos aplicar esto a los humanos, podríamos reducir drásticamente los costos, eliminar los tiempos de espera y, potencialmente, permitir que los hospitales comunitarios —no solo los grandes centros oncológicos— ofrezcan estas terapias que salvan vidas», afirmó. «Eso democratizaría verdaderamente el acceso a la terapia con células CAR-T».
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22 de marzo de 2026.
